近日，美國Wistar研究所和福克斯蔡斯化學多樣性中心等研究機構(gòu)科研人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“Structure-based design of small-molecule inhibitors of EBNA1 DNA binding blocks Epstein-Barr virus latent infection and tumor growth”的文章，利用基于化學結(jié)構(gòu)片段篩選的方法，開發(fā)出一種新型的EBNA1（Epstein-Barr核抗原1）抑制類藥物，可以有效阻斷EBNA1的DNA結(jié)合過程及Epstein-Barr病毒（EBV）相關(guān)腫瘤細胞的生長。

    EBV是一種DNA腫瘤病毒，全世界超過90%的成人均會感染EBV，這種病毒會導致B細胞發(fā)生終生的潛伏性感染。EBV可誘發(fā)多種癌癥，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌（NPC）亞型等。EBNA1是在所有EBV相關(guān)腫瘤中持續(xù)表達的唯一蛋白，因此是治療干預的靶標。它是一種多功能的DNA結(jié)合蛋白，對病毒復制、基因組維持、病毒基因表達和宿主細胞存活等至關(guān)重要。

    EBNA 1 DNA結(jié)合功能抑制劑的結(jié)構(gòu)導向藥物設計

    科研人員利用基于結(jié)構(gòu)片段分析和X射線晶體學方法，對1500余種化合物進行了篩選，發(fā)現(xiàn)2,3-二取代苯甲酸系列化合物可以選擇性地抑制EBNA1的DNA結(jié)合活性。通過染色質(zhì)免疫沉淀和DNA復制試驗，對抑制劑進行了生化和細胞分析表征。此外，研究人員還證明了EBNA1抑制劑在幾種EBV依賴性異種移植模型中對腫瘤生長的抑制作用，這些抑制劑選擇性地阻斷EBV基因轉(zhuǎn)錄并改變NPC腫瘤異種移植物中的細胞轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號傳導途徑。這些EBNA1特異性抑制劑顯示出優(yōu)良的藥理學性質(zhì)，通過進一步開發(fā)有望用于EBV相關(guān)惡性腫瘤的治療。（摘譯自Science Translational Medicine, Published: 06 March 2019）