肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過程，目前臨床尚無有效的抗肝纖維化治療藥物。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells, HSCs）活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，靶向誘導(dǎo)HSC死亡是防治肝纖維化的有效措施。鐵死亡（Ferroptosis）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種全新的細(xì)胞死亡方式，靶向誘導(dǎo)HSC鐵死亡有望成為肝纖維化治療的新策略。

    2020年8月16日，我們科學(xué)家在國(guó)際著名期刊Autophagy雜志發(fā)表文章“RNA-binding protein ZFP36/TTP protects against ferroptosis by regulating autophagy signaling pathway in hepatic stellate cells”。首次揭示鐵死亡在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵機(jī)制。

    科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)臨床藥物sorafenib以及臨床前藥物erastin能夠靶向誘導(dǎo)活化型HSC發(fā)生鐵死亡，且這一過程依賴于RNA結(jié)合蛋白ZFP36/TTP表達(dá)水平的下調(diào)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，sorafenib與erastin能夠促進(jìn)泛素化連接酶FBXW7靶向識(shí)別ZFP36蛋白氨基酸序列 “SFSGLPS”，誘導(dǎo)ZFP36發(fā)生泛素化降解，導(dǎo)致ZFP36蛋白表達(dá)水平降低。表達(dá)水平降低的ZFP36蛋白與自噬關(guān)鍵基因ATG16L1 mRNA 3’UTR中的“UUAUUUAUU”堿基序列特異性結(jié)合減少，使ATG16L1 mRNA更加穩(wěn)定，促進(jìn)ATG16L1蛋白表達(dá)，促進(jìn)整體自噬水平，誘導(dǎo)NCOA4與FTH1結(jié)合，靶向降解儲(chǔ)鐵蛋白，過度釋放鐵離子，最終導(dǎo)致HSC鐵死亡的發(fā)生。

    該項(xiàng)工作主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)包括：首次明確泛素連接酶FBXW7靶向識(shí)別ZFP36蛋白氨基酸序列 “SFSGLPS”，誘導(dǎo)ZFP36發(fā)生泛素化降解，對(duì)ZFP36在鐵死亡中的翻譯后修飾提出了新見解；首次明確RNA結(jié)合蛋白ZFP36通過影響自噬關(guān)鍵基因ATG16L1 mRNA穩(wěn)定性調(diào)控HSC鐵死亡進(jìn)程，為進(jìn)一步從轉(zhuǎn)錄后水平揭示鐵死亡調(diào)控機(jī)制提供新的視角。